原发灶不明的搬运癌是一类经具体查看后肿瘤原发部位仍不清楚的异质性肿瘤。精细印象学查看，免疫组化检测和分子剖析东西的呈现影响了咱们对原发灶不明的搬运癌的知道，一起也使该疾病的界说变得愈加含糊。在这个医治战略个体化的年代，原发灶不明的搬运癌既是机会，又是应战。
曩昔的四十年里，咱们关于原发灶不明的搬运癌的知道有了严重改变。
首要，印象学技能的前进使咱们对原发灶不明的搬运癌的确诊变得更为自傲。再者，安排病理成果，分散类型和血清标志物可以区别出一些预后显着杰出的原发灶不明的搬运癌亚群。最终，跟着新的免疫组化标志物的呈现和确诊性病理查看的前进，咱们可以依据肿瘤的免疫组化的类型断定其安排来历，然后假定原发灶不明的搬运癌的原发灶。
别的，最新研讨首要是蛋白质组学和基因组学在原发灶不明的搬运癌中的运用。
原发灶不明的搬运癌一度被视为特别类型的肿瘤，人们假定，不管其来历是什么，原发灶不明的搬运癌的生物学特性相同，临床都体现为快速发展和播散。
来自德克萨斯大学的 Gauri R. Varadhachary 博士在新英格兰医学杂志上宣布了一篇总述，回忆了曩昔三十年中一切 II 期实验性实验的研讨成果，意图是在假定临床体现的差异对医治计划或生计没有严重影响的条件下，探究出有用的适用于一切原发灶不明的搬运癌的规范化疗计划。
跟着对肿瘤生物学特异性的了解加深，咱们对原发灶不明的搬运癌的认知也有了改变。人们现在以为，原发灶不明的搬运癌的特征与其假定来历肿瘤相同，选用已知肿瘤的处理计划医治某些原发灶不明的搬运癌的亚型可以获益。原发灶不明的搬运癌乃至可以作为依据患者基因骤变挑选个性化医治的标志。
还不清楚有哪些生物学事情可以导致无法断定搬运癌的原发部位。研讨发现原发灶不明的搬运癌中呈现的染色体反常，微血管密度，非整倍体和基因过表达都不具有特异性。一项研讨经过基因测序发现原发灶不明的搬运癌患骤变率很低（18％），磷脂酰肌醇 3- 激酶，PI3K-AKT 通路，MEK 途径，受体及下流效应分子骤变剖析也并未发现新的骤变。
此外，要展开临床实验证明原发灶不明的搬运癌与其相似来历的搬运性疾病临床表征相同也存在很大的妨碍。
临床点评
1. CT 扫描
国家归纳肿瘤中心和国家健康安排临床印象学攻略引荐，在没有禁忌症的状况下，基线胸部、腹部、骨盆增强电脑断层扫描（CT）是原发灶不明的搬运癌的查看规范。
现在，体现为孤立腋窝淋巴结腺癌病变的妇女假如乳房 X 光和超声的查看成果均为阴性，应进行乳房磁共振成像（MRI）查看。MRI 查看没有发现乳腺肿块的患者乳房切除术发现肿瘤的概率极低。
有创查看如纤支镜，胃镜，肠镜等仅适用于有临床症状且印象学和病理反常可以提示肿瘤来历的患者，无临床症状，临床和病理学未见反常的患者不适合运用有创查看以断定肿瘤来历。
2. PET-CT 查看
肾功能不全或不能摄碘的患者可运用正电子发射断层造影（PET）-CT 或 MRI 查看。 现在 PET-CT 仅限于发作颈部鳞状细胞性淋巴结病变的不明来历的颈部肿瘤患者，PET-CT 有利于引导活检，断定病变规模，拟定放疗计划以及监测疾病。这类患者也可以挑选内镜查看（直接和直接喉镜，支气管镜和胃镜）和双侧扁桃体切除术。
PET-CT 的效果尚不清楚，一些小型研讨点评了 PET 在原发灶不明的搬运癌患者中的运用。 Moller 等人回忆了 18F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）PET 作为不明来历的颈外肿瘤患者查看手法的四项临床研讨（共 152 例患者），这些研讨在当选规范，研讨规划以及运用 FDG-PET-CT 查看之前确诊查看手法方面存在异质性。
FDG-PET-CT 可以检测出 39％ 的不明来历的颈外肿瘤患者的原发部位。检测到的最常见的肿瘤原发部位是肺（约 50％ 的患者）。荟萃剖析显现，FDG-PET-CT 在原发肿瘤原发部位检测方面的灵敏度，特异度和准确度别离为 87％，88％ 和 88％。作者以为 FDG-PET-CT 在辨认原发灶不明的颈外肿瘤的原发部位方面有必定的效果。
尽管还没有前瞻性研讨， PET-CT 扫描可以确诊出仅有单发搬运病灶的肿瘤患者，并选用部分医治，还可以作为首要累及骨的肿瘤患者的随访手法。图 1 显现 PET 扫描在点评小的原发肾癌方面还存在缺点。
图1. PET-CT 作为原发灶不明的搬运癌的开始的查看手法存在缺点
患者男性，51 岁，有吸烟史，呈现颈部淋巴结肿大。左锁骨上淋巴结活检发现转低分解癌。
免疫组化染色显现细胞角蛋白（CK）7、CK20、突触素、嗜铬粒蛋白、S-100、T 细胞辨认的黑色素瘤抗原（MART-1）、前列腺特异性抗原、甲状腺转录因子 1（TTF1）、按捺素、甲状腺球蛋白均为阴性，PAR-1、CD10、低分子量的角蛋白呈阴性，病理成果无特异性。
基线头颈部 PET-CT 扫描发现颈部多个高代谢结节（图 A. 箭头）。PET-CT 查看并没有发现肾脏原发癌，回忆性研讨则发现肾脏有一小病灶（图 B. 箭头）。肾癌倾向的原发灶不明的搬运癌患者给予紫杉醇和卡铂化疗。化疗后患者疾病轻度发展。患者进行安排来历分子剖析提示肾癌来历。
淋巴安排肾特异性免疫组化检测标明，PAX-8、CD10、上皮细胞膜抗原、波形蛋白阳性，成果与一般搬运性肾细胞癌共同。
增强 CT 扫描发现左肾下极有一个肿块（1.0~1.2 CM） （图 C. 箭头）。
患者随后给予靶向医治药物，包含依维莫司、阿西替尼、帕唑帕尼。开始患者取得部分缓解，随后疾病发展，累及淋巴结、肝、骨和肾（图 D，箭头）。该患者没有确诊为原发灶不明的搬运癌，而是搬运性肾细胞癌。但是，即便确诊正确，大多数晚期肾癌患者的效果较差。
即便今日的印象学技能现已十分老练，仍不能检测到一些小的原发肿瘤，将来，技能的前进或许提醒出更多原发灶不明的搬运癌的原发部位。
3. 血清肿瘤符号物
人们一般以为肿瘤标志物不能作为确诊依据，且腺癌的符号物也存在相当大的差异。癌胚抗原或肿瘤抗原 125、19-9、27、29 的升高对错特异性的，不能断定肿瘤的原发部位。
临床体现为腺癌和成骨搬运的男性患者，引荐进行前列腺特异性抗原（PSA）查看。肿瘤未分解或低分解的男性患者人绒毛膜促性腺激素（HCG）β亚基和甲胎蛋白的水平升高提示或许存在性腺外生殖细胞肿瘤（睾丸）。甲胎蛋白关于肝癌的确诊也有必定价值。尽管肿瘤标志物关于原发肿瘤的确诊并不十分有用，但它们可以监测患者对医治的反响。
病理特征和分子剖析
1. 一般状况
大多数原发灶不明的搬运癌患者的病理成果比印象学检测更有价值。经过要害活检手法充沛获取安排样本以及临床肿瘤医师和病理专家之间进行杰出的交流是必不可少的。大多数 II 期临床实验将原发灶不明的搬运癌的界说局限于上皮癌，它们排除了体现为搬运性淋巴瘤、黑色素瘤和肉瘤的患者。
但是在实践中，咱们做原发灶不明的搬运癌的辨别确诊时，有必要把非上皮性肿瘤也考虑进去。
2. 光学显微镜
光学显微镜显现，原发灶不明的搬运癌中高分解和中分解腺癌占 60％，低分解腺癌占 30％，低分解或许未分解的恶性肿瘤占 5％，鳞状细胞癌约为 5％。在极少数的状况下，原发灶不明的搬运癌体现为神经内分泌癌或混合瘤，包含肉瘤，基底细胞和腺鳞癌。
3. 免疫组化检测
免疫组化检测在原发灶不明的搬运癌中的运用是依据搬运肿瘤与原发肿瘤的分子表型共同的条件。免疫组化检测经过氧化物酶符号的抗体与特异性肿瘤抗原发作反响，然后提示肿瘤细胞系，并且可以树立大多数肿瘤细胞系谱（癌，淋巴瘤， 肉瘤，黑色素瘤等）。
大多数研讨者以为选用免疫组化检测的办法假定肿瘤的来历，有协助区别预后杰出的肿瘤，并为患者拟定适宜的医治计划。尽管单个免疫组化检测的特异性和灵敏度有限（PSA 查看破例），与激烈提示特异性肿瘤的分子类型进行比较和归类可以进步它的确诊价值。
例如，有回忆性报导称甲状腺转录因子 1（TTF1）阳性，细胞角蛋白 7（CK7）阳性表型和细胞角蛋白 20 阳性，同源蛋白 CDX-2 阳性和 CK7 阴性表型别离提示提示肺和下消化道肿瘤，尽管没有有前瞻性实验验证它们在原发灶不明的搬运癌中的提示效果。光学显微镜和免疫组化检测可以假定 25％ 的原发灶不明的搬运癌的来历，而其他的病例中免疫组化的成果对错特异性的。
现在，咱们缺少共同而规范的分子免疫印迹办法。免疫组化检测其他的缺少包含：影响安排抗原性的要素，观察者之间了解的差异性，安排的异质性和不完整性。最重要的是，依据免疫组化检测的医治在原发灶不明的搬运癌中的临床效果还没有得到充沛证明。
一项回忆性研讨显现，消化道肿瘤医治计划用于医治 CDX-2 阳性患者生计期超越 30 个月，但未来仍须展开前瞻性临床实验验证依据免疫组化成果假定肿瘤来历拟定医治计划的临床效果。依据免疫组化检测成果进行辨别确诊可以促进具有潜在效果以及探究新靶点的生物标志物的研讨，有助于原发灶不明的搬运癌患者入组一些前期生物标志物的研讨。
4. 安排来历的分子谱
选用 DNA 微阵列或量化实时聚合酶链反响（RT-PCR）剖析已知肿瘤的基因发现，搬运肿瘤的分子特征与原发肿瘤共同。依据这样的条件，咱们假定安排来历分子谱剖析可以用于原发灶不明的搬运癌。
安排来历分子谱剖析在已知肿瘤中的效果已得到证明，经过对不同类型的肿瘤样品进行独立的盲法点评，准确度高达 90%。临床上，既可以经过小型核针获取福尔马林固定的样品，也可以经过细针抽吸获取样本进行分子谱检测。
前瞻性和回忆性临床实验对原发灶不明的搬运癌患者的信使 RNA 和细小 RNA 都进行了分子剖析，验证该分子剖析准确度的最大问题是，原发灶不明的搬运癌的界说不清晰。
因而，现在安排来历检测的精确度估量首要依据一些直接参数，包含与免疫组化检测，临床体现和原发位点潜在疾病的体现进行比较。经过这些办法，分子谱剖析可以断定这些实验中约 70% 的患者的牢靠的肿瘤来历。其他的患者存在以下问题，成果与辨别确诊显着不符合，尽管重复活检（骨样本）仍无法充沛获取样本或剖析成果无法断定其肿瘤来历。
现在，只要一项依据临床转归的临床实验，该实验是一项点评 92 个基因剖析用于辅导原发灶不明的搬运癌患者的原发位点特异性医治的前瞻性，单组研讨。
研讨者发现，与曾经实验中承受经历性医治的患者比较，承受分子剖析辅导的原发位点特异性医治的患者中位总生计期达 12.5 个月。但是考虑到该实验的非随机规划，计算偏倚，混杂变量，后续进行的经历型医治和原发灶不明的搬运癌非均一性，并不能进一步承认其临床获益。
假如没有随机对照实验，很难对安排来历分子谱测定的临床效果进行点评。迫切需求规划临床实验以研讨原发灶不明的搬运癌的亚型，并点评这些分子检测办法对患者的生计和日子质量的影响。
两项原发灶不明的搬运癌的前瞻性双盲研讨显现，安排来历分子谱剖析的本钱效益高于免疫组化。经过与已知原发癌的病理特征进行比较界说准确度。
一项研讨显现，分子谱剖析区别肿瘤的精确度为 79％，而形态学及免疫组化检测的精确度为 69％（P = 0.02）。另一项研讨成果相似，分子剖析与免疫组化的准确度别离为 89％ 和 83％（P = 0.01）。33 例低分解或未分解肿瘤亚型中，分子剖析的准确率为 91％ ，免疫组化检测 71％（P = 0.02）。
这些成果关于原发灶不明的搬运癌的医治有重要含义，并证明了一项点评安排来历分子剖析用以弥补免疫组化检测的研讨成果。
基因组年代的医治
尽管存在异质性，曾经大部分原发灶不明的搬运癌被视为单个实体瘤，首要采纳以铂类为根底的联合化疗。
曩昔二十几年来，人们点评了几种联合医治的效果，为原发灶不明的搬运癌患者供给了医治挑选。II 期经历性医治计划研讨显现，反响率为 25% 至 35％，生计期为 6 到 16 个月。伴淋巴结，胸膜或腹膜浆液性疾病（14〜16 月）的患者比内脏搬运患者（6-9 个月）生计期更长。大多数患者呈现疾病分散而无法治好。
其他影响医治挑选的预后要素包含乳酸脱氢酶和白蛋白水平，身体状况和肿瘤病灶的数目。
预后较好的原发灶不明的搬运癌亚型首要是指那些可以断定肿瘤来历的类型，这类肿瘤关于依据假定肿瘤来历的医治反响较好，患者生计期较长且有或许治好疾病。
这些亚型（或许肿瘤来历）包含女人腋下淋巴结腺癌（乳腺癌），颈部淋巴结鳞状细胞癌（头颈癌），女人腹腔乳头状或浆液性肿瘤（卵巢癌）和年青患者分解较差的中线淋巴结病变（生殖细胞癌），搬运性神经内分泌肿瘤以及其他缓慢、单发搬运。一些医师以为单个腹股沟淋巴结鳞状细胞癌也是一种良性亚型，尽管还需与肛门，泌尿生殖系统，和妇科来历的肿瘤进行辨别。
研讨病例发现，界说原发灶不明的搬运癌的安排来历既带来了期望也提出了应战（图 2 和图 3）。免疫组化成果可以断定肿瘤来历的患者约占一切原发灶不明的搬运癌患者的 25%。
例如甲状腺转录因子 1（TTF1）阳性，细胞角蛋白 7（CK7）阳性提示肺癌来历，细胞角蛋白 20 阳性，同源蛋白 CDX-2 阳性和 CK7 阴性提示消化道肿瘤来历，GCDFP（多囊肿疾病流体蛋白）-15 阳性或乳腺珠蛋白阳性，CK7 阳性提示乳腺癌来历。一般来说，肿瘤的播散类型支撑免疫组化的成果，有时，免疫组化的成果与印象学查看不共同（图 2A 和 2B）。
图 2 点评原发灶不明的搬运癌时印象学发现与免疫组化成果不共同
患者 77 岁，女人，无吸烟史，肺炎随访时胸部发现肺右上叶一 5.7 厘米的肿块，侵及右中叶和裂隙（图 A 箭头）。取肿块活检发现中分解腺癌，伴同源蛋白质 CDX-2，CK20，癌胚抗原强阳性，CK7 和 TTF1 阴性。病理陈述成果提示下消化道肿瘤来历，包含阑尾和结直肠。上消化道内镜查看和结肠镜查看均未见反常。
无清晰依据提示小肠和阑尾肿瘤来历。术前短期氟尿嘧啶和奥沙利铂化疗后，患者手术切除肺部肿块（图 B箭头）。术后病理陈述成果不变（假定结直肠癌搬运），术后按原计划化疗。术后结肠镜查看成果阴性。患者入组细小 RNA 安排来历分子剖析临床实验证明结肠肿瘤来历。
尽管化疗能否使该类患者获益还不知道，临床医师拟定医治计划时应考虑病理成果。结肠癌来历原发灶不明的搬运癌最常体现为孤立搬运和卵巢搬运。
关于别的 75% 的患者，免疫组化成果不能清晰其确诊。图 4 显肝脏巨大肿块，印象学提示胆管癌。
图3. 原发灶不明的搬运癌与胆管癌的辨别
因为原发灶不明的搬运癌中肝脏劳累很常见，与胆道肿瘤的辨别则显得尤为重要，特别伴或不伴卫星结节，有大的孤立肝脏肿块的患者。MRI 多相扫描显现延长时间强化, 提示胆管癌（箭头处）。免疫组化检测没有确诊价值，应防止做多种分子印迹检测。
这些病例的免疫组化成果往往对错特异性的，而胆管癌一般不以为是原发灶不明的搬运癌。免疫组化检测成果非特异性的患者可依据临床病理挑选以铂类为根底的计划，也可采纳包含安排来历分子剖析和新一代测序在内的基因组学研讨。
许多肿瘤缺少具体而有用的药物，并且大多数肿瘤的医治计划也有堆叠。但是，跟着一般已知肿瘤新的医治办法的研制，分子确诊东西或许成为原发灶不明的搬运癌的柱石。
更广泛地说，现在的趋势是运用新一代测序办法断定肿瘤的激活骤变，并拟定个性化的医治计划。但是现在，咱们做关于肿瘤杂乱的信号交联和信号通路缺少具体了解。
Vemurafenib 是一种靶向 BRAF V600E 骤变的药物，在 BRAF 骤变的黑色素瘤单药运用有用但对 BRAF 基因骤变的大肠癌无效。这个成果标明细胞研讨在医治中的重要效果，而它关于原发灶不明的搬运癌的含义也需求进一步点评。
尽管原发灶不明的搬运癌的医治发展敏捷，在新技能得到验证并广泛运用之前，咱们不能忽视一个底子准则，那就是有针对性的临床病理检测的运用和专家的临床判别关于挑选最佳的医治十分要害。
未来的方向
惋惜的是，经过协作研讨和新办法探究原发灶不明的搬运癌的力度远落后于其他实体肿瘤。因为原发灶不明的搬运癌的异质性，传统的前瞻性 III 期随机临床规划要充沛答复有关新疗法，免疫组化检测，生物学特征和安排来历分子剖析等重要问题很困难。
立异性实验的规划，国际协作安排的树立以及基因组学和蛋白质组学技能的运用有助于咱们关于原发灶不明的搬运癌的研讨，扩展患者的医治挑选。
下一代测序的成功运用有利于新的分子靶点的发现和针对特异骤变的新药的研制，假如该办法有用，那么已知来历肿瘤的医治方法将相同适用于原发灶不明的搬运癌。
根据您访问的内容，您可能还对以下内容感兴趣，希望对您有帮助：